Організм здатний формувати противірусний імунітет шляхом виділення. Роль лімфоїдних клітин у противірусному імунітеті (характеристика Т та В лімфоцитів). Антигени вірусів та подолання імунітету

У макроорганізмі вірус може перебувати у різних станах:

позаклітинно (віріон);

внутрішньоклітинно, на різних стадіях швидкого чи повільного продуктивної взаємодіїіз чутливою клітиною (вірус);

бути інтегрованим у геном клітини-мішені (непродуктивна взаємодія, провірус).

Відповідно до цих основних станів вірусу, що формується противірусний імунітет, спрямований на нейтралізацію та видалення вірусу та його антигенів з організму, що досягається за допомогою антитіл, а також на знищення власних інфікованих вірусом клітин-мішеней цитотоксичними Т-лімфоцитами (Тс).

Антитіла IgG, що утворюються при вірусних інфекціях, можуть брати участь у різних біологічних реакціях.

1. Нейтралізація інвазивних властивостей віріонів.Комплекс, що утворився, зв'язується з поверхнею макрофага за рахунок його Fc-рецепторів. Поглинання комплексу зазвичай веде до загибелі збудника (рис. 58), непоглинені імунні комплекси можуть дисоціювати, а віріони, що звільнилися, заражають чутливі клітини. Тривала циркуляція непоглинених та недисоційованих імунних комплексів по всьому організму може призводити до депонування їх у різних тканинах організму та індукувати розвиток місцевих запальних реакцій через активацію системи комплементу або інтерлейкінів після фіксації комплексу клітинами, що мають рецептор до Fc-фрагменту антитіл. підгострий склерозуючий паненцефаліт та ін.).

2. Антитілоопосередкований комплемент-залежний цитоліззаражених вірусом клітин-мішеней представлено на рис. 58. Ліза мембрани зараженої клітини відбувається за рахунок мембраноатакуючого комплексу (МАК) комплементу. Вириони, що звільнилися, піддаються впливу антитіл.

3. Антитілоопосередкований цитолізклітин-мішеней макрофагами та гранулоцитами при виділенні ними в момент контакту з ураженою клітиною гранзимів та цитолізинів (рис. 58). Такі макрофаги та гранулоцити повинні мати Fc-рецептори. Специфічністю по відношенню до вірусного антигену вони не мають. Цитотоксичні Т-лімфоцити у цій реакції не беруть участь. Їхня активність від наявності антитіл не залежить. Руйнування уражених вірусом клітин здійснюється також цитотоксичними Т-лімфоцитами Тс (рис. 59). Тс здатні лізувати інфіковані вірусом клітини, реагуючи на вірусний антиген, представлений клітиною на ГКГС-I.

Рис. 58. Участь АТ у противірусному імунітеті

а) Нейтралізація антитілами вільних віріонів.

б) Антитілоопосередкований компліментзалежний цитоз клітини – мішені.

в) Антитілоопосередкований цитоз гранулоцитами.

Для цитотоксичної дії Тс-лімфоцитам необхідний безпосередній контакт із клітиною-мішенню. Після цього відбувається виділення Тс-лімфоцитом гранзимів або цитолізинів, що викликають зміну мембранної проникності клітини-мішені. Її осмотичне набухання, розрив мембрани та вихід вмісту цитоплазми в мікро навколишнє середовище.

Рис. 59. Взаємодія цитотоксичного

Т-лімфоцита із клітиною – мішенню.

Здатністю до інтеграції вірусної нуклеїнової кислоти в геном клітини-мішені мають ДНК-віруси і ретровіруси. Нащадок зараженої клітини успадковує провірус. Вірусні антигени (білки) у клітині не синтезуються, вони представлені на ГКГС-I. Імунному нагляду така клітина не піддається.

ОСНОВНА ЛІТЕРАТУРА

Авакян А.А., Биковський А.Ф. Атлас анатомії та онтогенезу вірусів людини та тварин. М., 1970.

Бережна Н.М., Бобкова Л.П., Петровська І.А., Ялкут С.І. Алергологія. – Київ. - 1986. - 445с.

Вірусологія. За ред. Б. Філдса та Д. Найпа. - Т. 1. - М. "Світ", 1989. - 494с.

Гусєв М.В., Мінєєва Л.А. Мікробіологія. М., МДУ. - 1994. - 294с.

Джавець Е., Мелькік Дж. Л., Ейдельберт Е.А. Посібник з медичної мікробіології. М., 1982, Т.1. - 264с.

Западнюк І.П., Западнюк В.І., Захарня О.О. лабораторні тварини. – Київ. - 1983. - 292с.

Кашкін П.М., Лісін В.В. Практичний посібникз медичної мікології. М., 1983. - 185с.

Коротяєв А.І., Бабічов С.А. Медична мікробіологія з імунологією та вірусологією. С.-Петербург, 1998. -592с.

Льюїн Б. Гени. - Світ, 1987. - 544с.

Маянський О.М. Мікробіологія для лікарів Видавництво НДМА, Нижній Новгород, 1999. - 450с.

Медична мікробіологія За ред. В.І. Покровського та О.Є. Поздєєва. М.- "Геотар медицина" - 1998. - 1184с.

Мікробіологія та імунологія. За ред. А.А. Воробйова. М. - "Медицина" - 1999. - 464с.

Плейфер Дж. Наочна імунологія. М. - Геотар Медицина. - 1999. - 96с.

Шлегель Р. Загальна мікробіологія. - М., Світ. - 1987. - 566с.

Підручник складається із семи частин. Частина перша – «Загальна мікробіологія» – містить відомості про морфологію та фізіологію бактерій. Частина друга присвячена генетиці бактерій. У частині третій – «Мікрофлора біосфери» – розглядається мікрофлора навколишнього середовища, її роль у кругообігу речовин у природі, а також мікрофлора людини та її значення. Частина четверта – «Вчення про інфекцію» – присвячена патогенним властивостям мікроорганізмів, їх ролі в інфекційному процесі, а також містить відомості про антибіотики та механізми їх дії. Частина п'ята - "Вчення про імунітет" - містить сучасні уявлення про імунітет. У шостій частині – «Віруси та захворювання, які вони викликають» – представлені відомості про основні біологічні властивості вірусів і про ті захворювання, які вони викликають. Частина сьома – «Приватна медична мікробіологія» – містить відомості про морфологію, фізіологію, патогенні властивості збудників багатьох інфекційних захворювань, а також про сучасних методахїх діагностики, специфічної профілактикита терапії.

Підручник призначений для студентів, аспірантів та викладачів вищих медичних навчальних закладів, університетів, мікробіологів усіх спеціальностей та практичних лікарів.

5-те видання, виправлене та доповнене

Книга:

Глава 49 Особливості противірусного імунітету

Особливості противірусного імунітету

В основі деяких суттєвих відмінностей механізмів захисту організму від вірусів та бактерій лежать особливості біології цих збудників.

У захисті організму від вірусів беруть участь усі системи імунітету, проте противірусний імунітет має суттєві специфічні риси. Вони визначаються тим, що насамперед на проникнення вірусу в організм реагують не системи комплементу і макрофагів, а системи інтерферонів і Т-кілерних клітин. Інша особливість формування імунітету пов'язана з тим, що віруси мають слабкий антигенний вплив на В-лімфоцити і для їх активування, проліферації та диференціювання необхідна участь Т-хелперів і відповідно представлення останнім процесованого вірусного антигену (пептидних фрагментів) за участю молекул МНС класу II. Тому роль макрофагів та інших антигенпредставляючих клітин полягає не стільки в самому фагоцитозі, скільки в процесуванні та поданні антигену.

Ще одна особливість противірусного імунітету обумовлена структурною організацієюдеяких віріонів. Віруси можуть спричинити захворювання лише в тому випадку, якщо проникають у клітину. Для прикріплення до неї використовують клітинні рецептори, які клітина використовує для власних фізіологічних цілей. Усі ідентифіковані вірусспецифічні рецептори – глікопротеїди чи сіалогліколіпіди. Вірус "дізнається" специфічні рецептори і прикріплюється до них за допомогою своїх прикріплювальних білків VAP (англ. virion attachment proteins). Саме вони відіграють роль своєрідних лоцманів, які спрямовують рух вірусу в клітину. У деяких вірусів молекули цих білків-лоцманів розташовані у прихованих місцях – «щілинах», «каньйонах», тобто поглиблення на поверхні віріона. Їхній діаметр (глибина) у вірусів грипу, поліомієліту, ВІЛ не перевищує 2,5 нм. Діаметр активного центру молекули антитіла становить 3,5 нм, тому антитіло не може зв'язатися з білком-лоцманом вірусу і блокувати його. В результаті віруснейтралізуюча активність антитіл послаблюється. На проникнення вірусу насамперед реагує система інтерферонів, які пригнічують внутрішньоклітинне розмноження вірусів. Крім того, противірусну дію надають у сироватці крові?- і?-інгібітори. Альфа-інгібітор– термостабільний субстрат, що входить до складу β-глобулінів, перешкоджає адсорбції вірусів на клітині, руйнується нейрамінідазою орто- та параміксовірусів. Бета-інгібітор– термолабільний мукопептид, що входить до складу глобулінів, пригнічує розмноження орто- та параміксовірусів.

Проте інтерферонів та інгібіторів виявилося замало захисту від вірусів, тому природа створила проти вірусів інший, дуже потужний механізм захисту лише на рівні організму. Він представлений насамперед Т-цитотоксичними лімфоцитами та іншими кілерними клітинами. Ці клітини розпізнають всі чужорідні антигени, у тому числі й вірусні, що їх молекули МНС класу I. Головне біологічне значення Т-кілерних клітин і полягає у виявленні та знищенні будь-яких клітин, інфікованих чужорідними антигенами.

Синтез антитіл пов'язаний, у свою чергу, із системою фагоцитів, В- та Т-лімфоцитів та МНС. В-лімфоцити за допомогою рецепторів імуноглобуліну розпізнають відповідний антиген і відповідають на нього синтезом рецепторів, необхідних для розпізнавання сигналів від Т-хелперів. Активовані Т-хелпери синтезують та секретують фактори активації, проліферації та диференціації В-лімфоцитів. В результаті їх дії з активованих В-лімфоцитів формуються клони антитілоутворюючих клітин та клітин пам'яті (відповідно виникають і клони клітин пам'яті Т-лімфоцитів).

Захисна роль антитіл у противірусному імунітеті полягає головним чином у тому, що вони, взаємодіючи з вірусними рецепторами, виключають можливість адсорбції вірусів на мембрані клітин і таким чином нейтралізують їхню активність, унеможливлюють проникнення вірусу в клітину. Тільки таким шляхом, тобто виключаючи можливість проникнення вірусу в клітину, антитіла забезпечують формування набутого імунітету. Отриманий противірусний імунітет за наявності постійних клонів клітин пам'яті може зберігатися довічно. Крім здатності нейтралізувати віруси, антитіла виконують велику роль у звільненні організму від вірусів та вірусних антигенів. Зв'язуючись із ними, антитіла утворюють імунні комплекси, які виводять ці антигени з організму. Ефективність антитіл у формуванні набутого імунітету проти вірусних інфекційпідтверджена багаторічною практикою специфічної профілактики поліомієліту, кору, жовтої лихоманки, інших інфекцій та повної ліквідації на Землі натуральної віспи.

Віруси запускають противірусний імунітет - клітинний Т-ліфоцити (цитотоксичні ЦД8)

Також при попаданні вірусів виділяється інтерферон, що продукується клітинами в які потрапив вірус, це противірусний білок, який захищає клітину від потрапляння в неї іншого вірусу.

Інтерферонвідноситься до важливих захисних білків імунної системи. Відкритий щодо інтерференції вірусів, тобто.

явища, коли тварини чи культури клітин, інфіковані одним вірусом, ставали нечутливими до зараження іншим вірусом. Виявилося, що інтерференція обумовлена ​​білком, що утворюється при цьому, що володіє захисною противірусною властивістю. Цей білок назвали інтерфероном.

Інтерферон являє собою сімейство білків-глікопротеїдів, які синтезуються клітинами імунної системи та сполучної тканини.

Вироблення інтерферону різко зростає при інфікуванні вірусами, а також при дії індукторів інтерферону, наприклад, РНК, ДНК, складних полімерів. Такі індуктори інтерферону отримали назву інтерфероногенів.

Крім противірусної дії інтерферон має протипухлинний захист, так як затримує проліферацію (розмноження) пухлинних клітин, а також імуномодулюючу активність, стимулюючи фагоцитоз, природні кілери, регулюючи антитілоутворення В-клітинами, активуючи експресію головного комплексу.

Механізм діїінтерферону складний. Інтерферон безпосередньо на вірус поза клітиною не діє, а зв'язується зі спеціальними рецепторами клітин та впливає на процес репродукції вірусу всередині клітини на стадії синтезу білків.

Застосування інтерферону. Дія інтерферону тим ефективніше, що раніше він починає синтезуватися чи надходити в організм ззовні. Тому його використовують з профілактичною метою при багатьох вірусних інфекціях, наприклад грипі, а також з лікувальною метою при хронічних вірусних інфекціях, таких як парентеральні гепатити (В, С, D), герпес, розсіяний склероз та ін.

Особливості противірусного імунітету, гуморальні та патофізіологічні механізми. Інгібітори, природа та властивості, імунна система організму людина. Імунокомпетентні клітини, їх основні функції. Поняття про міжклітинну кооперацію та її роль в імуногенезі.

Противірусний імунітет.Основою противірусного імунітету є клітинний імунітет. Клітини-мішені, інфіковані вірусом, знищуються цитотоксичними лімфоцитами, а також NK-клітинами та фагоцитами, що взаємодіють з Fc-фрагментами антитіл, прикріплених до вірусспецифічних білків інфікованої клітини. Противірусні антитіла здатні нейтралізувати тільки позаклітинно розташовані віруси, як і фактори неспецифічного імунітету - сироваткові противірусні інгібітори. Такі віруси, оточені та блоковані білками організму, поглинаються фагоцитами або виводяться із сечею, потім та ін. (так званий «видільний імунітет»). Інтерферони посилюють противірусну резистентність, індукуючи у клітинах синтез ферментів, що пригнічують утворення нуклеїнових кислотта білків вірусів. Крім цього, інтерферони мають імуномодулюючу дію, посилюють у клітинах експресію антигенів головного комплексу гістосумісності (МНС). Противірусний захист слизових оболонок обумовлений секреторними IgA, які, взаємодіючи з вірусами, перешкоджають їх адгезії на епітеліоцитах.

Структура імунної системиІмунна система представлена ​​лімфоїдною тканиною. Це спеціалізована, анатомічно відокремлена тканина, розкидана по всьому організму як різних лімфоїдних утворень. До лімфоїдної тканини відносяться вилочкова, або зобна, заліза, кістковий мозок, селезінка, лімфатичні вузли (групові лімфатичні фолікули, або пейєрові бляшки, мигдалики, пахвові, пахові та інші лімфатичні утворення, розкидані по всьому організмі). Лімфоїдна тканина складається з ретикулярних клітин, що складають кістяк тканини, і лімфоцитів, що знаходяться між цими клітинами. Основними функціональними клітинами імунної системи є лімфоцити, що поділяються на Т-і В-лімфоцити та їх субпопуляції. Загальна кількість лімфоцитів в організмі людини досягає 10 12 , а загальна маса лімфоїдної тканини становить приблизно 1-2 % від маси тіла.

Лімфоїдні органи ділять на центральні (первинні) та периферичні (вторинні).

Кооперація імунокомпетентних клітин. Імунна реакція організму може мати різний характер, але завжди починається із захоплення антигену макрофагами крові та тканин або ж зі зв'язування зі стромою лімфоїдних органів. Нерідко антиген адсорбується на клітинах паренхіматозних органів. У макрофагах може повністю руйнуватися, але чаші піддається лише часткової деградації. Зокрема, більшість антигенів у лізосомах фагоцитів у печиво години піддається обмеженій денатурації та протеолізу. Пептиди, що залишилися від них (як правило, два-три залишки амінокислот) комплексуються з експресованими на зовнішній мембрані макрофагів молекулами МНС.

Макрофаги та всі інші допоміжні клітини, що несуть на зовнішній мембрані антигени, називаються антигенпрезентуючими, саме завдяки їм Т-і В-лімфоцити, виконуючи функцію презентації, дозволяють швидко розпізнавати антиген.

Імунокомпетентні клітини- Клітини, здатні специфічно розпізнавати антиген і відповідати на нього імунною реакцією. Такими клітинами є Т-і В-Л, які під впливом чужорідних агентів диференціюються в сенсибілізований лімфоцит та плазматичну клітину.

Т-лімфоцити –це складна за складом група клітин, яка походить від поліпотентної стовбурової клітини кісткового мозку, а дозріває та диференціюється у тимусі з попередників. Т-лімфоцити поділяються на дві субпопуляції: імунорегулятори та ефектори. Завдання регуляції імунної відповіді виконують Т-хелпери. Ефективну функцію здійснюють Т-кілери та природні кілери. В організмі Т-лімфоцити забезпечують клітинні форми імунної відповіді, визначають силу та тривалість імунної реакції.

B-лімфоцити –переважно ефекторні імунокомпетентні клітини. Зрілі В-лімфоцити та їх нащадки – плазматичні клітини є антитілопродуцентами. Їх основними продуктами є імуноглобуліни. В-лімфоцити беруть участь у формуванні гуморального імунітету, В-клітинної імунологічної пам'яті та гіперчутливості негайного типу.

Макрофаги- клітини сполучної тканини, здатні до активного захоплення та перетравлення бактерій, залишків клітин та інших чужорідних для організму частинок.

2.15 Антигени: визначення, основні властивості. Антигени бактеріальної клітки.

Антиген -це біополімер органічної природи, генетично чужорідний для макроорганізму, який при попаданні в останній розпізнається його імунною системою та викликає імунні реакції, спрямовані на його усунення.

Антигени маютьрядом характерних властивостей: антигенністю, специфічністю та імуногенністю.

Антигенність. Під антигенністю розуміють потенційну здатність молекули антигену активувати компоненти імунної системи та специфічно взаємодіяти з факторами імунітету (антитіла, клон ефекторних лімфоцитів). Іншими словами, антиген повинен виступати специфічним подразником щодо імунокомпетентних клітин. При цьому взаємодія компоненти імунної системи відбувається не з усією молекулою одночасно, а лише з її невеликою ділянкою, яка отримала назву «антигенна детермінанта», або «епітоп».

Чужорідність є обов'язковою умовою для реалізації антигенності. За цим критерієм система набутого імунітету диференціює потенційно небезпечні об'єкти біологічного світу, синтезовані із чужорідної генетичної матриці. Поняття «чужорідність» відносне, оскільки імунокомпетентні клітини не здатні безпосередньо аналізувати чужорідний генетичний код. Вони сприймають лише опосередковану інформацію, яка, як і дзеркалі, відбито у молекулярної структурі речовини.

Імуногенність- Потенційна здатність антигену викликати по відношенню до себе в макроорганізмі специфічну захисну реакцію. Ступінь імуногенності залежить від ряду факторів, які можна поєднати у три групи: 1. Молекулярні особливості антигену; 2. Кліренс антигену в організмі; 3. Реактивність макроорганізму.

До першої групи факторіввіднесено природу, хімічний склад, молекулярну вагу, структуру та деякі інші характеристики.

Імуногенність значною мірою залежить від природи антигену. Важливою є також оптична ізомерія амінокислот, що становлять молекулу білка. Велике значення має розмір та молекулярна маса антигену. На ступінь імуногенності впливає також просторова структура антигену. Виявилася також суттєвою стерична стабільність молекули антигену. Ще однією важливою умовою імуногенності є розчинність антигену.

Друга група факторівпов'язана з динамікою надходження антигену в організм та його виведення. Так добре відома залежність імуногенності антигену від способу його введення. На імунну відповідь впливає кількість антигену, що надходить: чим її більше, тим більше виражена імунна відповідь.

Третя група поєднує фактори, Що визначають залежність імуногенності від стану макроорганізму У цьому першому плані виступають спадкові чинники.

Специфікоюназивають здатність антигену індукувати імунну відповідь до строго певного епітопу. Ця властивість зумовлена ​​особливостями формування імунної відповіді – необхідна комплементарність рецепторного апарату імунокомпетентних клітин до конкретної антигенної детермінанти. Тому специфічність антигену багато в чому визначається властивостями його епітопів. Однак при цьому слід враховувати умовність меж епітопів, їх структурну різноманітність та гетерогенність клонів антигенреактивної лімфоцитової специфічності. Внаслідок цього організм на антигенне роздратування завжди відповідає поліклональною імунною відповіддю.

Антигени бактеріальної клітки.У структурі бактеріальної клітини розрізняють джгутикові, соматичні, капсульні та деякі інші антигени. Джгутикові, або Н-антигени,локалізуються в локомоторному апараті бактерій - їх джгутиках. Вони є епітопами скорочувального білка флагеліну. При нагріванні флагеллін денатурує і Н-антиген втрачає свою специфічність. Фенол не діє цей антиген.

Соматичний, або О-антиген,пов'язаний із клітинною стінкою бактерій. Його основу складають ЛПС. О-антиген виявляє термостабільні властивості – він не руйнується при тривалому кип'ятінні. Однак соматичний антиген схильний до дії альдегідів (наприклад, формаліну) та спиртів, які порушують його структуру.

Капсульні, або К-антигени,розташовуються на поверхні клітинної стінки. Трапляються у бактерій, що утворюють капсулу. Як правило, К-антигени складаються з кислих полісахаридів (уронові кислоти). У той же час у бацили сибірки цей антиген побудований з поліпептидних ланцюгів. За чутливістю до нагрівання розрізняють три типи К-антигену: А, В і L. Найбільша термостабільність характерна для типу А, він не денатурує навіть при тривалому кип'ятінні. Тип В витримує нетривале нагрівання (близько 1 години) до 60 С. Тип L швидко руйнується при цій температурі. Тому часткове видалення К-антигена можливе шляхом тривалого кип'ятіння бактеріальної культури.

На поверхні збудника черевного тифу та інших ентеробактерій, які мають високу вірулентність, можна виявити особливий варіант капсульного антигену. Він отримав назву антигену вірулентності, або Vi-антигена.Виявлення цього антигену чи специфічних щодо нього антитіл має велике діагностичне значення.

Антигенними властивостями мають також бактеріальні білкові токсини, ферментита деякі інші білки, що секретуються бактеріями у навколишнє середовище (наприклад, туберкулін). При взаємодії зі специфічними антитілами токсини, ферменти та інші біологічно активні молекули бактеріального походження втрачають свою активність. Повноцінний, дифтерійний і ботулінічний токсини відносяться до сильних повноцінних антигенів, тому їх використовують для отримання анатоксинів для вакцинації людей.

В антигенному складі деяких бактерій виділяється група антигенів із сильно вираженою імуногенністю, чия біологічна активність відіграє ключову роль у формуванні патогенності збудника. Зв'язування таких антигенів специфічними антитілами практично повністю інактивує вірулентні властивості мікроорганізму та забезпечує імунітет до нього. Описувані антигени отримали назву протективних. Вперше протективний антиген був виявлений в гнійному карбункула, що відокремлюється, викликаного бацилою сибірки. Ця речовина є субодиницею білкового токсину, яка відповідальна за активацію інших, власне вірулентних субодиниць - так званого набряклого та летального факторів.

2.16 Імуноглобуліни, структура та функції.

Природа імуноглобулінів.У відповідь на введення антигену імунна система виробляє антитіла - білки, здатні специфічно з'єднуватися з антигеном, що викликав їх освіту, і таким чином брати участь у імунологічних реакціях. Належать антитіла до γ-глобулінів, тобто найменш рухомий в електричному полі фракції білків сироватки крові. В організмі γ-глобуліни виробляються особливими клітинами – плазмоцитами. γ-глобуліни, що мають функції антитіл, отримали назву імуноглобулінів і позначаються символом Ig. Отже, антитіла - це імуноглобуліни, що виробляються у відповідь на введення антигену та здатні специфічно взаємодіяти з цим же антигеном.

Структура антитіл.Білки імуноглобулінів за хімічним складом відносяться до глікопротеїдів, оскільки складаються з протеїну та Сахарів; побудовано з 18 амінокислот. Мають видові відмінності, пов'язані головним чином набором амінокислот. Їхні молекули мають циліндричну форму, вони видно в електронному мікроскопі. До 80 % імуноглобулінів мають константу седиментації 7S; стійкі до слабких кислот, лугів, нагрівання до 60 °С. Виділити імуноглобуліни із сироватки крові можна фізичними та хімічними методами (електрофорез, ізоелектричне осадження спиртом та кислотами, висолювання, афінна хроматографія та ін.). Ці методи використовують у виробництві для приготування імунобіологічних препаратів.

Імуноглобуліни за структурою, антигенними та імунобіологічними властивостями поділяються на п'ять класів: IgM, IgG, IgA, IgE, IgD. Імуноглобуліни М, G, А мають підкласи. Наприклад, IgG має чотири підкласи (IgG, IgG 2 , IgG 3 , IgG 4). Всі класи та підкласи розрізняються за амінокислотною послідовністю.

Молекули імуноглобулінів всіх п'яти класів складаються з поліпептидних ланцюгів: двох однакових важких ланцюгів Н та двох однакових легких ланцюгів - L, з'єднаних між собою дисульфідними містками. Відповідно до кожного класу імуноглобулінів, тобто. М, G, A, E, D розрізняють п'ять типів важких ланцюгів: μ (мю), γ (гама), α (альфа), ε (епсілон) і Δ (дельта), що різняться по антигенності. Легкі ланцюги всіх п'яти класів є спільними та бувають двох типів: κ (каппа) та λ (ламбда); L-ланцюги імуноглобулінів різних класів можуть вступати в з'єднання (рекомбінуватись) як з гомологічними, так і з гетерологічними Н-ланцюгами. Однак в одній і тій же молекулі можуть бути лише ідентичні L-ланцюги (κ або λ). Як в Н-, так і в L-ланцюгах є варіабельна - V область, в якій послідовність амінокислот непостійна, і константна - З область з постійним набором амінокислот. У легких і важких ланцюгах розрізняють NH 2 - та СООН-кінцеві групи.

При обробці -глобуліну меркаптоетанолом руйнуються дисульфідні зв'язки і молекула імуноглобуліну розпадається на окремі ланцюги поліпептидів. При дії протеолітичним ферментом папаїном імуноглобулін розщеплюється на три фрагменти: два не кристалізуються, що містять детермінантні групи до антигену та названі Fab-фрагментами I та II та один кристалізуючий Fc-фрагмент. FabI- і FabII-фрагменти подібні за властивостями та амінокислотним складом і відрізняються від Fc-фрагменту; Fab- та Fc-фрагменти є компактними утвореннями, з'єднаними між собою гнучкими ділянками Н-ланцюга, завдяки чому молекули імуноглобуліну мають гнучку структуру.

Як Н-ланцюга, так і L-ланцюга мають окремі, лінійно пов'язані компактні ділянки, названі доменами; в Н-ланцюга їх по 4, а в L-ланцюга - по 2.

Активні центри, або детермінанти, що формуються у V-областях, займають приблизно 2 % поверхні молекули імуноглобуліну. У кожній молекулі є дві детермінанти, що належать до гіперваріабельних ділянок. Н-і L-ланцюгів, Т. е. кожна молекула імуноглобуліну може зв'язати дві молекули антигену. Тому антитіла є двовалентними.

Типовою структурою молекули імуноглобуліну є IgG. Інші класи імуноглобулінів відрізняються від IgG додатковими елементами організації їхньої молекули.

У відповідь на запровадження будь-якого антигену можуть вироблятися антитіла всіх п'яти класів. Зазвичай спочатку виробляється IgM, потім IgG, інші - трохи пізніше.

На відміну від антигенів бактерій, все вірусні антигенимають білкову природу (глікопротеїни, фосфопротеїни, нуклеопротеїни). Протективні властивості мають поверхневі білки, що забезпечують злиття вірусу з клітиною, і білки, розташовані в більш глибоких шарах вірусу.

Процес розвитку вірусу в організмі господаря відбувається у дві фази: позаклітинну та внутрішньоклітинну.

У розвитку противірусного імунітету беруть участь гуморальні та клітинні фактори (рис. 11). Особливості противірусного імунітету обумовлені своєрідністю будови та біології вірусів. Імунітет спрямований на нейтралізацію та видалення з організму вірусу, його антигенів та заражених вірусом клітин.

У гуморальному противірусному імунітет першорядне значення мають віруснейтралізуючі антитіла, що утворюються на поверхневі антигени вірусу. Антитіла, спрямовані проти внутрішніх структур вірусу, менш ефективні. Крім віруснейтралізуючих антитіл у противірусному імунітеті беруть участь: антитіла (переважно IgA), що блокують взаємодії вірусу з клітинними рецепторами; комплемент-зв'язуючі антитіла; антитіла, що беруть участь у антитілозалежній цитотоксичності. До основних клітинних факторів противірусного імунітету відносяться: специфічні ці-

тотоксичні Т-лімфоцити, Т-хелпери, EK-клітини, Т-ефектори уповільненої гіперчутливості, макрофаги.

Отриманий противірусний імунітет, як і інші види антиінфекційного імунітету, починає розвиватися зі стадії представлення антигену Т-хелперам. Макрофаг або інша допоміжна клітина представляє Т-хелпер комплекс, що складається з фрагмента вірусного антигену і продукту гена гістосумісності класу I або II. Напруженість противірусного імунітету залежить від рівня циркулюючих антитіл та утворення цитотоксичних лімфоцитів. Цитотоксичні лімфоцити викликають лізис інфікованих вірусом клітин після активації комплексом вірусного антигену з продуктами ГКГ класу I.

Антитіла, що утворюються при вірусних інфекціях, діють безпосередньо на вірус або клітини, інфіковані вірусом. У зв'язку з цим можна назвати дві основні форми участі антитіл у розвитку противірусного імунітету.

Одна з них – нейтралізація вірусу антитілами. Така нейтралізація перешкоджає рецепції вірусу на клітині та проникненню його в клітину. Ефект нейтралізації посилюється у присутності кофактора або комплементу, а також антиідіотипних антитіл, які з'являються на пізніх термінах інфекції та пов'язують імуноглобулінові епітопи комплексу, що складається з вірусних частинок та антитіл. Опсонізація віріонів за допомогою антитіл сприяє фагоцитозу.

Комплекс, що складається з вірусних частинок та імуноглобуліну, зв'язується з поверхнею макрофага за рахунок його Fc-рецепторів. Інтерналізація комплексу у фагоцитарній вакуолі веде зазвичай до загибелі збудника.

Друга форма участі антитіл – імунний лізис інфікованих клітин. Можливі два варіанти такої цитотоксичності. Комплементзалежна цитотоксичність виникає при дії антитіл на антигени, експресовані на поверхні інфікованої клітини з подальшою активацією системи комплементу. В іншому випадку взаємодія інфікованої клітини з антитілами класу IgG виявляється недостатньою для загибелі клітин-мішеней. Цитотоксичність виникає, якщо клітини-мішені додатково контактують із клітинами, що несуть рецептори до Fc-фрагментів IgG. Такими клітинами є О-лімфоцити (ні Т-, ні В-клітини), поліморфноядерні лейкоцити та макрофаги, які не мають специфічності по відношенню до вірусного антигену.

Основну масу противірусних антитіл становлять IgG. Антитіла класу IgM можуть свідчити про нещодавно перенесену інфекцію, вони з'являються раніше і раніше зникають порівняно з IgG-антитілами. При багатьох ентеровірусних та ротавірусних інфекціях важливе значення набуває місцевий імунітет, пов'язаний з утворенням та секрецією антитіл класу IgA.

Гуморальний імунітет бере участь у розвитку противірусної стійкості при інфекціях, викликаних арбо-, ентеро-, риновірусами, які мають цитопатогенні властивості. Антитіла нейтралізують вірус після загибелі клітин-мішеней. Доведено зворотну залежність між захворюваністю на деякі інфекції та титри відповідних противірусних антитіл Про значення циркулюючих антитіл у противірусному імунітеті свідоцтво

е великий практичний досвід застосування імуноглобулінів для пасивної імунізації людей проти кору, краснухи, кліщового енцефаліту, сказу, гепатиту А і В.

За інших вірусних захворюванняхАнтитіла є лише свідками імунної відповіді на вірус. Деякі віруси, наприклад аденовіруси, можуть довго персистувати в організмі за наявності антитіл. Навіть високий рівень антитіл не виключає затяжне протягом деяких вірусних інфекцій (вроджена краснуха, підгострий склерозуючий паненцефаліт та ін.). За недостатньої концентрації антитіл може виникати феномен посилення репродукції вірусів. Антитіла можуть захищати вірус від дії протеолітичних ферментів клітини, що (за умови збереження життєздатності вірусу) призводить до посилення реплікації вірусу.

Віруснейтралізуючі антитіла діють безпосередньо на вірус тільки тоді, коли вірус, зруйнувавши одну клітину, поширюється на іншу. Деякі віруси, наприклад, віруси герпесу, цитомегалії переходять з клітини в клітину цитоплазматичним місткам і уникають дії циркулюючих антитіл. У цьому випадку і у випадку інтегрованої форми вірусної інфекції, коли вірусний геном інтегрується в ДНК чутливих клітин, основну роль у становленні імунітету відіграють клітинні механізми, пов'язані насамперед із дією специфічних цитотоксичних Т-лімфоцитів, Т-ефекторів ГЗТ та макрофагів.

Першорядне значення у противірусному імунітет має процес формування специфічних цитотоксичних Т-лімфоцитів. Попередник таких лімфоцитів активується з одного боку комплексом вірусного антигену з продуктами генів гістосумісності класу I, з іншого боку, розчинними медіаторами Т-хелперів. Цитотоксичні лімфоцити, що утворюються, здатні лізувати клітини, інфіковані вірусом, реагуючи на вірусний антиген, асоційований з антигенами гістосумісності класу I.

Для цитотоксичної дії Т-лімфоцитів на клітини-мішені необхідний безпосередній контакт клітин, після цього відбувається зміна мембранної проникності клітини-мішені, її осмотичне набухання, розрив мембрани та вихід вмісту цитоплазми у навколишнє середовище. Передбачається, що механізм цитотоксичного ефекту пов'язаний з активацією мембранних ферментних систем на ділянках прилипання клітин, утворенням цитоплазматичних містків між клітинами та дією лімфотоксину.

Специфічні Т-кілери з'являються на ранніх термінах (через 1-3 доби після зараження), їхня активність досягає максимуму через тиждень і повільно знижується протягом декількох тижнів, хоча клітини пам'яті цитотоксичних лімфоцитів зберігаються тривалий час. Таким чином, утворення цитотоксичних Т-лімфоцитів є ранньою імунною відповіддю, що нерідко передує утворенню циркулюючих антитіл.

Суттєву роль у противірусному хронічному імунітеті відіграють Т-ефектори ГЗТ. Ці клітини розпізнає вірусний антиген в асоціації з антигенами гістосумісності переважно класу II та виділяють медіатори клітинного імунітету. Серед медіаторів особливе значення має лім-

фотоксин, що викликає загибель інфікованих клітин-мішеней, та медіатори, що активують функцію макрофагів. Роль специфічних клітинних факторів є особливо важливою при інфекціях, при яких вірус недоступний дії антитіл. Віруси, що надійшли в міжклітинну рідину, піддаються нейтралізації за допомогою антитіл, (3-інгібіторів і температурної денатурації. Макрофаги фагоцитують інфіковані вірусом живі і клітини, що розпадаються. Одним з факторів противірусного імунітету є інтерферон, який утворюється у великій кількості в місцях. робить пряму дію на вірус, він посилює експресію антигенів гістосумісності, викликає специфічне гальмування транскрипції вірусного геному і специфічне пригнічення трансляції вірусної мРНК, що перешкоджає накопиченню вірусу в клітині-мішені.

Міцність імунітету при різних вірусних інфекціях значно варіює. При деяких інфекціях, наприклад, вітряній віспі, кору, паротиті, краснусі імунітет досить стійкий. Повторні захворювання у випадках рідкісні. Менш стійкий імунітет розвивається при інфекціях дихальних шляхів та кишечника. Наприклад, при грипі імунітет зберігається протягом кількох місяців. Повторне захворювання на грип пояснюється насамперед тим, що відбувається постійний дрейф поверхневих антигенних вірусних білків та зміна циркулюючих штамів. Антитіла, спричинені одним субштамом вірусу, можуть перехресно реагувати з новим субштамом, проте Т-клітини, що визначають противірусний імунітет, не здатні реагувати на клітини, інфіковані іншим субштамом.

Існує кілька способів, за допомогою яких віруси можуть уникнути імунних факторів.

1. ДНК-віруси і ретровіруси включаються в геном клітин і набувають здатність поширюватися не тільки від клітини до клітини, але і по вертикалі через потомство інфікованих клітин. У багатьох випадках генетичні зміни в клітинах не такі значні, щоб викликати експресію вірусного антигену в кількості, достатній для індукції сильної імунної відповіді.

2. У деяких видів вірусів (герпесвіруси, параміксовіруси та ін) переважає феномен міжклітинної передачі збудника в моношарі, коли вірус безпосередньо переходить від клітини до клітини без появи вираженої вірусемії. У цьому випадку відбувається злиття інфікованих клітин із утворенням гігантських багатоядерних клітин.

3. Віруси можуть розмножуватись у клітинах, які в нормі знаходяться в умовах фізіологічної ізоляції від дії імунної системи.

4. Слабка імунна відповідь виникає у випадках недостатності утворення комплексу між протеїнами вірусу та антигенами гістосумісності класу 1 або гальмування транспорту цього комплексу на поверхневу мембрану клітин.

5. Віруси можуть виділяти білки, що мають схожість з рецепторами до цитокінів (інтерферону, фактору некрозу пухлини та ін.) та блокують активність медіаторів імунної відповіді.

6. Деякі розчинні вірусні молекули блокують активність антитіл, цитокінів та компонентів комплементу, оберігаючи віріони від руйнування.

7. Внаслідок помилок у синтезі вірусної ДНК можуть з'являтися нові варіанти антигенів, що входять до складу віріону. Наприклад, зміни у структурі ін 120 ВІЛ послаблює здатність раніше синтезованих антитіл взаємодіяти з вірусом імунодефіциту.

Лекція 11

Основним механізмом противірусного імунітету є імунні клітинні реакції, що здійснюються Т-ефекторами, а основну роль у цих клітинних реакціях відіграють Т-кілери, які розпізнають заражену клітину в організмі та викликають її цитоліз. В результаті організм звільняється від клітин, які продукують інфекційне вірусне потомство.

Індуковані вірусним антигеном Т-лімфоцити набувають властивості розпізнавати вірусний антиген, що знаходиться на поверхні заражених клітин. Вірусні детермінанти, що розпізнаються Т-лімфоцитами, подібні або ідентичні детермінантам, що виявляються В-лімфоцитами на поверхні заражених клітин. Однак на відміну від В-лімфоцитів, Т-лімфоцити розпізнають лише ті заражені клітини, на поверхні яких вірусний антиген зчеплений з клітинними антигенами головного комплексу гістосумісності – HLA у людини.

Т-лімфоцити мають високу специфічність і можуть, наприклад, розрізняти клітини, які заражені вірусами грипу типу А або грипу типу В. Однак специфічність Т-лімфоцитів щодо вірусів відносна і варіює у різних таксономічних груп.

Істотним чинником у противірусному імунітет є макрофаги. Вони беруть участь у імунній стимуляції, розпізнаванні антигену, регуляції проліферації та диференціювання лімфоцитів. Крім того, вони є активними помічниками у руйнуванні та видаленні з організму неспоріднених антигенів. Цитотоксична активність макрофагів має неспецифічний характер та проявляється на ранніх стадіях інфекційного процесу.

У противірусному імунітеті мають значення й інші фактори клітинного імунітету, такі як активність природних кілерів та залежна від антитіл цитотоксичність, обумовлена ​​неімунними лімфоїдними клітинами.

Клітинний імунітет, як вказувалося, відіграє важливішу роль при вірусних інфекціях, ніж гуморальний імунітет. Лише частина вірусів (зокрема, пікорнавіруси) швидко руйнують уражені ними клітини, більшість вірусів не викликають негайної їх загибелі, а онкогенні віруси, навпаки, викликають проліферацію ураження клітин. Тому заражені клітини стають мішенню для цитолітичної дії Т-ефекторів, природних кілерів та макрофагів. Цитолітична дія має місце при всіх вірусних інфекціях і тому має бути віднесена разом з інтерфероном (див. далі) до основних факторів, що сприяють одужанню організму від вірусної інфекції.

Особливості імунітету при деяких вірусних інфекціях. Тривалість та міцність імунітету варіює при різних вірусних інфекціях. Так, при віспі, кору, паротиті імунітет є дуже міцним. При інших вірусних інфекціях імунітет менш стійкий і тривалий і тому можливі повторні захворювання. Це, мабуть, стосується деяких парамиксовірусів (респіраторно-синцитіальний вірус), а також риновірусів, хоча повторне зараження може пояснюватися зараженням іншими серологічними типами риновірусів.

Своєрідними є особливості імунітету при грипі. Перенесена інфекція створює стійкий імунітет: так, перша хвиля грипу в 1977-1978 рр., викликана вірусом H1N1, що циркулював у 1957 р., характеризувалася тим, що захворіли майже виключно особи молодше 20 років, що народилися після 1957 р. грип одного і того ж серотипу пов'язані не з нестійкістю імунітету, а з антигенним дрейфом двох поверхневих вірусних білків. Про міцність імунітету при грипі свідчить феномен антигенної домінанти або первісного антигенного гріха. При повторних захворюваннях на грип поряд з появою антитіл до вірусу, що спричинив захворювання, стимулюється зростання антитіл до вірусу, з яким відбулася перша зустріч даного індивідуума. Цей феномен був широко використаний для серологічної археології - з'ясування, які віруси грипу циркулювали в минулому, до їх відкриття.

Багато вірусів персистують в організмі, незважаючи на наявність антитіл. Наприклад, аденовіруси можуть довго персистувати в мигдаликах, віруси герпесу можуть довго і навіть довічно зберігатися в нервових клітинах чутливого ганглія трійчастого нерва або в дорзальних гангліях. При ряді персистентних вірусних інфекцій причиною персистенції є недоступність вірусу антитіл, що циркулюють у крові. Деякі віруси здатні поширюватися з клітини у клітину без виходу у позаклітинний простір. Наприклад, віруси герпесу можуть проникати з однієї клітини в іншу цитоплазматичним місткам. Багато вірусів (віруси парагрипу людини, кору, респіраторно-синцитіальний та ін) викликають злиття сусідніх клітин і поширюються шляхом формування симпласту або синцитію. Можливе проникнення вірусу та субвірусних компонентів у дочірні клітини при клітинному поділі. Існує кілька способів "вислизання" вірусів від імунологічного нагляду: 1) пригнічення фагоцитозу; 2) пригнічення Т-і В-системи; 3) особлива локалізація вірусу в організмі, що захищає його від дії іммуноцитів. В результаті створюються умови для поширення вірусу в організмі та його персистенції. Порушення функції лімфоцитів при більшості вірусних інфекцій. Віруси грипу, кору, поліомієліту, герпесу, ротавіруси та особливо вірус СНІД пригнічують імунні реакції Т-лімфоцитів, перешкоджають їх стимуляції. Вірус СНІД викликає деструкцію Т-хелперів. Віруси герпесу – збудники вітряної віспи та оперізувального герпесу, цитомегалії, інфекційного мононуклеозу – призводять до збільшення абсолютної та відносної кількості Т-супресорів. Активацію супресорів викликає вірус кліщового енцефаліту.

Таким чином, набутий імунітет після перенесеної вірусної інфекції може бути різним: в одних випадках він захищає від повторних захворювань багато років або на все життя; в інших випадках втрачається за кілька років і навіть місяців, у зв'язку з чим можливі повторні захворювання; у третіх випадках імунітет не запобігає персистуванню вірусу в організмі та появі періодичних рецидивів.

ІМУНОПАТОЛОГІЧНІ РЕАКЦІЇ

В імунології імунопатологічними реакціями називають такі імунологічні феномени, які призводять до пошкодження органів та тканин господаря та одночасно спрямовані проти збудника. Однак при вірусних інфекціях поряд з імунопатологічними реакціями, що спостерігаються і при інших інфекціях (утворення імунних комплексів, аутоантитіл та ін), трапляються і незвичайні феномени, які також можна віднести до імунопатології.

Збереження інфекційного вірусу в імунному комплексі та макрофагах.При взаємодії вірусів з антитілами можуть формуватись імунні комплекси, в яких віруси зберігають інфекційну активність. Зазвичай це має місце при використанні недостатньої концентрації антитіл, проте надлишок антитіл не завжди має додатковий ефект, що інактивує при ряді інфекцій. Тривала циркуляція в організмі таких імунних комплексів призводить, по-перше, до постійного інфікування чутливих клітин, по-друге, антигенної стимуляції вірусспецифічних імунокомпетентних клітин. У результаті формуються нові імунні комплекси, які містять інфекційний вірус. Імунні комплекси, що утворюються, фіксуються на клітинах, що містять рецептори до Fc-фрагменту імуноглобуліну, і в результаті створюються умови для прикріплення і проникнення в клітини вірусу.

Збільшення кількості вірусу, що зв'язався з клітиною, що знаходиться в складі імунних комплексів, пояснюється наступними причинами.

1. Клітинні рецептори для низки вірусів не можуть забезпечити такого ефективного проникнення в клітину.

2. Агрегований вірус важче проникає у клітину, ніж мономерна вірусна частка, оточена антитілами.

3. Антитіла захищають вірус від протеолітичної деградації клітинними ферментами.

Феномен парадоксального посилення репродукції вірусів при використанні недостатніх концентрацій антивірусних антитіл притаманний багатьом вірусам: альфа- та флавівірусам, буньявірусам, рабдовірусам, реовірусам. Особливо чітко цей феномен проявляється при зараженні вірусами макрофагів: пов'язані з антитілами вірусні частки краще розмножуються макрофагами в порівнянні з вільними. Найбільш чітко феномен проявляється під час використання вірусу денге (флавівірус).

Макрофаги здатні фагоцитувати багато вірусів. Проте чи все фагоцитовані віруси руйнуються ферментними системами макрофагів; незавершений фагоцитоз часом може не запобігати розвитку інфекції, а ставати її джерелом. Така інфекція може протікати як у гострій, так і хронічній формі. Прикладом персистенції, що встановлюється при взаємодії вірусу і макрофагів є експериментальна цитомегалія.

Імунна деструкція заражених клітин.Клітинні мембрани можуть руйнуватися гуморальними факторами – лімфотоксинами, які синтезуються лімфоцитами. Лімфотоксини мають неспецифічну ферментативну дію поблизу клітин, що їх секретують. Однак основним механізмом деструкції заражених клітин є цитотоксична дія Т-лімфоцитів. Вірус-специфічні Т-кілери з'являються незабаром після зараження через 1-3 доби. Здатність Т-лімфоцитів руйнувати заражені клітини може призводити не тільки до захисного ефекту та одужання від інфекції, але й до імунопатологічних реакцій внаслідок ураження органів та тканин. Захисна або ушкоджуюча дія Т-лімфоцитів залежить від стадії інфекції, протягом якої вони діють. Якщо руйнація заражених клітин відбувається на ранніх стадіях інфекції, загибель нечисленних заражених клітин, що знаходяться в основному біля вхідних воріт інфекції, не призведе до порушення гомеостазу, і настане одужання. Навпаки, при дії Т-лімфоцитів на пізніших стадіях інфекції, коли внаслідок поширення вірусу в організмі пошкоджені клітини багатьох органів і тканин, імунний цитоліз може призвести до некомпенсованих порушень життєво важливих функцій організму та посилити інфекційний процес.

У ряді випадків специфічні антитіла можуть впливати на клітини без комплементу (при деяких імунодефіцитних станах, ураженні нервових клітин, недоступних для комплементу і т. д.). Антитіла без літичної дії комплементу призводять до зменшення виходу вірусних білків на клітинну поверхню, в результаті чого може розвинутися внутрішньоклітинна персистенція вірусних компонентів.

Єдиний механізм, що лежить в основі захисної та ушкоджуючої дії імунних Т-лімфоцитів, передбачає обов'язкову участь імунопатологічного компонента у патогенезі будь-якої вірусної інфекції, і імунопатологію можна розглядати як обов'язкову плату за одужання при вірусних інфекціях. При різних інфекціях вірусної етіології співвідношення захисної та ушкоджуючої дії Т-лімфоцитів суттєво варіює.

Аутоімунні антитіла.Деструкція заражених вірусом клітин у процесі інфекції призводить до появи антигенно змінених клітинних структур, які сприймаються організмом як чужорідні та викликають формування гуморальних та клітинних факторів імунітету, здатних взаємодіяти з антигенами нормальних клітин. Конформаційна перебудова молекули антигену, що взаємодіє з антитілом, також є причиною утворення аутоантитіл проти власних імуноглобулінів. В результаті виникають аутоімунні реакції. У тому патогенезі значної ролі грає порушення судинної проникності під впливом імунних комплексів. В результаті відбувається антигенна стимуляція елементів лімфоїдної тканини, синтез аутоантитіл і формування ауто-Т-лімфоцитів, що руйнують клітинні антигени, що стали чужорідними. Аутоімунні процеси часто призводять до розвитку ускладнень вірусних інфекцій. З аутоімунними процесами пов'язано, наприклад, виникнення орхіту як ускладнення при вірусному паротиті, обумовленого підвищенням проникності кровоносних та лімфатичних судин тестикулярної тканини; виникнення міокардиту при інфекції, спричиненій вірусами Коксакі. У хворих на хронічний гепатит В виявляються клітини з цитотоксичною активністю до гепатоцитів, яка реалізується в присутності антитіл проти специфічного ліпопротеїну печінки, що знаходиться на поверхні гепатоцитів.

Імунокомплексна патологія.Утворення імунних комплексів при взаємодії вірусу з антитілами є важливим механізмом, що забезпечує одужання та формування противірусного імунітету. Однак імунні комплекси можуть надавати не тільки захисну, а й шкідливу дію на організм. Імунокомплексна патологія широко поширена при вірусних інфекціях і відіграє значно більшу роль у їхньому патогенезі в порівнянні з іншими інфекційними та неінфекційними хворобами.

В освіті імунних комплексів беруть участь переважно антитіла класу IgG, проте їх формування може відбуватися і за участю IgM-і IgA-антитіл. Так, IgM- та IgA-антитіла у складі імунних комплексів були виявлені в клубочкових відкладеннях нирок при алеутській хворобі норок, інфекційному мононуклеозі, гепатиті В. Формування імунних комплексів відбувається як у рідкому середовищі, так і на поверхні заражених вірусом клітин. Може відбуватися зв'язування антитіл з вірусними глікопротеїдами, які розташовані на поверхні заражених клітин, з подальшим звільненням імунних комплексів у позаклітинний простір. Такі імунні комплекси утворюються при корі. Розмір, розчинність та біологічна активність комплексів залежать від відношення антигену до антитіла та їх відносної концентрації. Імунні комплекси схильні до агрегації та вторинного зв'язування різних молекул: компонентів комплементу, антитіл до них, антиглобулінів, антиідіотипічних антитіл.

Доля імунних комплексів та їх біологічна активність в організмі можуть бути різними. Вони можуть взаємодіяти з клітинами імунної системи шляхом зв'язування з рецепторами до Fc-фрагменту імуноглобулінів, при цьому афінітет до рецепторів імунних комплексів підвищений у порівнянні з імуноглобуліном. Взаємодія з рецептором веде до активації клітин, секреції біологічно активних речовин, які збільшують проникність судин, активізують систему згортання крові тощо. .

Імунні комплекси можуть циркулювати в кровотоку та міжтканинної рідини. Великі імунні комплекси швидко виводяться з циркуляції з участю системи мононуклеарних фагоцитів. Дрібні імунні комплекси можуть фіксуватися у стінках судин чи мембранах ниркових клубочків. Імунні комплекси, що у міжтканинних просторах, погано виводяться і викликають локальне запалення тканини. Узбуйнення імунних комплексів, їх сорбція на стінках судин і тканинах викликають пошкодження органів і тканин і зумовлюють «хвороби імунних комплексів», патогенез яких пов'язаний з розвитком гломерулонефриту. і вперше розроблений при сироватковій хворобі.

Елементи імунокомплексної патології зустрічаються при більшості вірусних інфекцій і відіграють значну роль у їхньому патогенезі. Найбільш вивчена імунокомплексна патологія при гепатиті В, герпетичній інфекції, геморагічній лихоманці денге, підгострому склерозуючому паненцефаліті. У продромальному періоді гепатиту В виникають васкуліти та артрити, зумовлені циркулюючими імунними комплексами, що містять HBs-антиген та анти-НВв-антитіла, та гломерулонефрити, пов'язані з гранулярними відкладеннями імунних комплексів у тканині нирок.

У ядрах гепатоцитів при хронічному гепатиті регулярно виявляють як вірусні антигени, так і антитіла класу IgG, які проникають в клітину в результаті порушення проникності клітинних мембран. Основним антигенним компонентом є HBs-антиген, проте в імунних комплексах виявляються НВс-і НВе-антигени. При геморагічній лихоманці денге імунні комплекси зумовлюють посилену репродукцію вірусу шляхом взаємодії з Fc-рецепторами моноцитів і активацію системи комплементу. При інфекційному мононуклеозі, лімфомі Беркітта та назофарингеальній карциномі виявлено імунні комплекси, що містять аутоантитіла. У хворих на цитомегалію дітей виявлено циркулюючі імунні комплекси та імунні комплекси в мембранах ниркових клубочків. При ряді вірусних інфекцій імунокомплексна патологія є основою патогенезу. Так, загибель мишей, внутрішньоутробно заражених вірусом лімфоцитарного хоріоменінгіту, настає згодом від імунокомплексного гломерулонефриту; та ж причина загибелі спостерігається при алеутській хворобі норок. При інших вірусних інфекціях імунокомплексна патологія явно не виражена, проте вона також відіграє роль у патогенезі захворювання. Наприклад, при поліовірусній інфекції формування імунних комплексів, що фіксуються у стінках кровоносних судин, призводить до порушення їх проникності та сприяє проникненню вірусних частинок через гематоенцефалічний бар'єр.

Збереження інфекційної активності вірусу у складі імунних комплексів одна із основних причин виникнення хронічних форм вірусних інфекцій. При цьому створюється порочне коло: тривалий патологічний процес завдає шкоди репараційним системам гомеостазу організму, що, у свою чергу, призводить до створення умов для персистенції вірусу або його компонентів.

ІНТЕРФЕРОН

А. Айзекс і Ж. Ліндеман у 1957 р. виявили, що клітини, заражені вірусом, виробляють особливу речовину, яка пригнічує розмноження як гомологічних, так і гетерологічних вірусів, яку вони назвали інтерфероном. Надалі було показано, що є багато інтерферонів і тому слід говорити про систему інтерферону. Якщо імунна система забезпечує білковий гомеостаз і через нього усуває чужорідну генетичну інформаціюсистема інтерферону безпосередньо впливає на чужорідну генетичну інформацію, усуваючи її з організму на клітинному рівні, і тим самим забезпечує нуклеїновий гомеостаз. Система інтерферону тісно взаємодіє із імунною системою.

Інтерферони є білками з молекулярною масою, що коливається у різних інтерферонів від 22х103 (мишачий інтерферон) до 94х103 (інтерферон форелі).

Інтерферони закодовані у генетичному апараті клітини. Гени для людського фібробластного інтерферону розташовуються у 2-й, 9-й та довгому плечі 5-ї хромосоми, а ген, що регулює транскрипцію – у короткому плечі тієї ж хромосоми. Ген, що детермінує сприйнятливість до дії інтерферону, локалізований у 21 хромосомі. Ген для -інтерферону розташовується в 9-й хромосомі, для -інтерферону - в 11-й хромосомі.

Система інтерферону немає центрального органу, оскільки здатністю виробляти інтерферон мають усі клітини організму хребетних тварин, хоча найактивніше виробляють його клітини білої крові.

Інтерферон спонтанно не продукується інтактними клітинами і для утворення його потрібні індуктори, якими можуть бути віруси, бактеріальні токсини, екстракти з бактерій і грибів, фітогемагглютинін, синтетичні речовини - полікарбоксилати, полісульфати, декстрани, але найбільш ефективними вірусні РНКта двонитчасті синтетичні кополімери рибонуклеотидів (полі-ГЦ, полі-ІЦ) та ін. Індукція інтерферону відбувається внаслідок дерепресії його генів.

Типи інтерферонів.Відомі три типи інтерферонів людини: - інтерферон, або лейкоцитарний інтерферон, який продукується лейкоцитами, обробленими вірусами та іншими агентами; β-інтерферон, або фібробластний інтерферон, який продукується фібробластами, обробленими вірусами та іншими агентами. Обидва ці інтерферони належать до типу 1. Більш сильний γ-інтерферон, або імунний інтерферон, належить до типу 2. Є кілька підтипів ά-інтерферону, і загальна кількість їх у людини сягає 25. Порівняльна характеристика інтерферонів людини наведена в табл. 14. Активність інтерферонів вимірюється у міжнародних одиницях (ME). Одна одиниця відповідає кількості інтерферону, яка пригнічує репродукцію вірусу на 50%.

При індукції інтерферонів синтезується два і більше типів. Так, при індукції інтерферону на лімфобластах утворюється 87% лейкоцитарного та 13% фібробластного інтерферону, при індукції інтерферону на фібробластах мають місце зворотні співвідношення. Між трьома типами інтерферонів можуть існувати синергічні взаємодії.

Властивості інтерферонів.Інтерферони мають відтканинну специфічність. Це означає, що інтерферон людини діє лише в людини, але неактивний в організмі інших біологічних видів. Звичайно, бар'єри видової специфічності не абсолютні: інтерферон людини виявляє деяку активність у тканинах людиноподібних мавп, а курячий інтерферон в організмі близьких видів сімейства курячих. Проте активність інтерферону у гетерогенних організмах різко

знижується. Тому можна зробити висновок, що інтерферони, що з'явилися у хребетних, еволюціонували разом із господарями. Інтерферон є відносно стійким білком і добре переносить кисле середовище (рН 2,2), що використовується для виділення його та очищення. Антигенні властивостіінтерферонів мало виражені, у зв'язку з чим антитіла до нього вдається отримати лише після багаторазової імунізації.

Інтерферони не мають специфічності щодо вірусів і діють гнітюче на репродукцію різних вірусів, хоча різні віруси мають неоднакову чутливість до інтерферону. Чутливість щодо нього зазвичай збігається з індукуючої активністю до інтерферону. Найбільш часто вживаними індукторами інтерферону і тест-вірусами для його титрування є рабдовіруси (вірус везикулярного стоматиту), параміксовіруси, тогавіруси. Продукція інтерферону залежить також від характеру клітин, що застосовуються. Існують клітини, дефектні за кількома генами інтерферону.

Інтерферони надають антивірусну, протипухлинну, імуномодулюючу та багато інших дій. Найбільш вивчена їхня антивірусна дія, і саме на вірусних моделях з'ясовані біологічні та інші властивості інтерферонів.

Інтерферон має протипухлинну дію при парентеральному введенні у великих дозах, пов'язане з придушенням ним цитопроліферативної активності. Додавання інтерферону до культури нормальних клітин супроводжується вже через 2 години пригніченням в них синтезу ДНК. При вірусіндукованих пухлинах інтерферон пригнічує репродукцію онковірусів та одночасно пригнічує цитопроліферативну активність.

Інтерферон є регулятором різних механізмів імунної відповіді, надаючи стимулюючу або пригнічуючу дію на імунні реакції.

Механізм дії інтерферону.Інтерферон зв'язується з клітинними рецепторами, що знаходяться на плазматичній мембрані, що є сигналом для дерепресії відповідних генів. В результаті індукується синтез особливої ​​протеїнкінази, яка присутня у слідових кількостях у всіх клітинах ссавців та активується низькими концентраціями двонитчастої РНК, а в заражених вірусами клітинах – вірусними реплікативними комплексами.

Протеїнкіназа фосфорилює -субодиницю ініціюючого фактора трансляції eIF-2, і фосфорилювання блокує активність ініціюючого фактора. В результаті іРНК, пов'язана з комплексом, що ініціює, не може зв'язатися з великою рибосомальною субодиницею, і тому її трансляція блокується. Ініціювальний фактор eIF-2 однаково необхідний для трансляції як клітинних, так і вірусних іРНК, проте переважно блокується трансляція вірусних іРНК, пов'язаних з вірусними двонитчастими РНК-структурами, в результаті локальної активації протеїнкінази.

В оброблених інтерфероном клітинах індукується синтез ферменту - синтетази, що каталізує 2,5-олігоаденілову кислоту, що перемикає дію клітинних нуклеаз на руйнування вірусних іРНК. Таким чином, вірусні іРНК зазнають руйнування нуклеазами. Блокування інтерфероном стадії ініціації трансляції та руйнування іРНК обумовлюють його універсальний механізм дії при

інфекції, викликані вірусами з різним генетичним матеріалом.

Застосування інтерферонів.Інтерферони застосовуються для профілактики та лікування низки вірусних інфекцій. Їх ефект визначається дозою препарату, проте високі дози інтерферону мають токсичну дію. Інтерферони широко застосовуються при грипі та інших гострих респіраторних захворюваннях. Препарат ефективний на ранніх стадіях захворювання, застосовується місцево, наприклад, шляхом закапування або введення за допомогою інгалятора у верхні дихальні шляхи в концентраціях до 3-10 4 - 5-10 4 од. 2-3 десь у день. При кон'юнктивітах інтерферон застосовують як очних крапель. Інтерферони мають терапевтичну дію при гепатиті В, герпесі, а також при злоякісних новоутвореннях. При цих захворюваннях призначають вищі концентрації. Препарат застосовується парентерально – внутрішньовенно та внутрішньом'язово в дозі 10 5 од. на 1 кг маси тіла. Вищі дози мають побічну дію (підвищення температури, головний біль, випадання волосся, ослаблення зору тощо). Інтерферон може викликати також лімфопенію, затримку дозрівання макрофагів, у дітей – тяжкі шокові стани, у хворих із серцево-судинними захворюваннями – інфаркт міокарда. Очищення інтерферону значно знижує його токсичність та дозволяє застосовувати високі концентрації. Очищення здійснюється за допомогою афінної хроматографії з використанням моноклональних антитіл до інтерферону.

Генноінженерний інтерферон.Генноінженерний лейкоцитарний інтерферон одержують у прокаріотичних системах (кишковій паличці). Біотехнологія одержання інтерферону включає такі етапи: 1) обробка лейкоцитарної маси індукторами інтерферону; 2) виділення з оброблених клітин суміші іРНК; 3) одержання сумарних комплементарних ДНК (кДНК) за допомогою зворотної транскриптази; 4) вбудовування кДНК у плазміду кишкової палички та її клонування; 5) відбір клонів, що містять гени інтерферону; 6) включення до плазміди сильного промотора для успішної транскрипції гена; 7) експресія гена інтерферону, тобто синтез відповідного білка; 8) руйнування прокаріотичних клітин та очищення інтерферону за допомогою афінної хроматографії. Отримано високоочищені та концентровані препарати інтерферону, які випробовуються у клініці.