Чому я, чому зараз? У той час як у світі сновидіння ми здатні розуміти, що «наші» переживання нелокальні, та частина нас, що належить до загальноприйнятої реальності, все одно може ставити запитання: «Чому я?», «Чому зараз?» «Чим я заслужив на цю битву?»

Чому ми хворіємо Найважливішим методом аюрведи є самопізнання. За аюрведичним вченням, причини всіх наших захворювань ховаються у помилковому мисленні та неправильних вчинках, у відсутності порозуміння зі світом. Будь-яка проблема, що виявилася на рівні

Чому? Розуміння ідеї можна порівняти із зачаттям дитини. Люди відчувають потребу в пошуках істини, що йде з глибини серця. Подібно до того, як потреба у продовженні роду змушує нас мати дітей, потреба в істині спонукає нас створювати ідеї. Але якщо істина

Чому? На початку 634 р. тривожна звістка досягла Кесарії, гарного міста на узбережжі Палестини, яке довгий час служило столицею прилеглої території. Великий військовий загін сарацин, вторгшись на римську територію, перейшов у пустелю Негев і прямував північ до

Чому батькам потрібен буддизм і чому буддистам варто стати батьками? Я проявився в людському

Інструкція

Серед вчених інтерес до грипу викликаний насамперед тим, що, незважаючи на всю прогресивність сучасної медицини, абсолютно ефективних ліків проти цього захворювання не знайдено. Як і багато років тому, люди в період хвороби використовують різні «бабусині» засоби, такі як вживання великої кількості рідини, мед, трав'яні настої і т.д. Так, сьогодні існує безліч препаратів, здатних покращити імунітет і загальне самопочуття людини, яка заразилася грипом, проте вони не є абсолютною панацеєю. Навіть за допомогою щеплень не завжди вдається уникнути зараження. Як не дивно, грип, як і раніше, залишається «незвіданою територією» для вчених-медиків.

Можливо, максимально ефективні ліки досі не знайдені через постійну мутацію вірусу грипу. Але це відбувається? З точністю відповісти на це питання неможливо, але вірус, як і будь-який інший живий організм у природі, намагається вижити, пристосуватися до нових умов існування. Швидше за все саме це прагнення і змушує вірус грипу змінюватися, набувати інших, стійкіших до різних впливів форми.

Сьогодні вчені виділяють два шляхи, якими може йти вірус грипу у своїх мутаційних процесах, їх називають «антигенний дрейф» і «антигенний зсув». Будь-який організм, який намагається захопити вірус грипу, починає чинити йому всілякий опір. При цьому виробляються особливі антитіла, їхнє завдання – ліквідація вірусу грипу та звільнення організму. Однак, вірус грипу починає чинити опір такому нападу, він здатний змінювати свою структуру для того, щоб протистояти антитілам. Внаслідок такої боротьби і утворюються нові, раніше невідомі форми грипу. Саме тому ці мутаційні процеси є «антигенними». Після мутації антитіла, вироблені організмом, для нової форми вірусу вже не становлять жодної загрози. Завдяки цьому грип легко долає перешкоди імунної системи і починає свою руйнівну діяльність в організмі.

Перший різновид мутації грипу - «дрейф» відбувається аж ніяк не відразу, вірус змінюється поступово, тому не становить особливої ​​небезпеки для організму, зазвичай імунна система все-таки справляється з хворобою. Однак, другий вид мутації - "зсув" дуже серйозний. Вірус у найкоротший термін здатний значно змінити свою структуру, утворюючи нові генетичні комбінації. Саме через другий вид мутації з'явилися такі лякаючі різновиди грипу, як «пташиний» та «свинячий». При такому різкому зрушенні структури вірусу імунної системи практично немає шансів у боротьбі, оскільки антитіла просто не встигають вироблятися. В цьому випадку вірус здатний поширюватися дуже швидко, починається епідемія, здатна забрати чимало людських життів.

Нуклеїнові кислоти вірусівсхильні до мутацій, тобто раптовим успадкованим змін. Сутність цих процесів полягає у порушеннях генетичного коду у вигляді змін нуклеотидних послідовностей, їх випадень (делецій), вставок або перестановок нуклеотидів або пар в одно- та двониткових молекулах нуклеїнових кислот. Зазначені порушення можуть обмежуватися окремими нуклеотидами або поширюватися на більш значні ділянки. У вірусів виділяють спонтанні та індуковані мутації. Їхнє біологічне значення може бути пов'язане з придбанням або втратою патогенних властивостей, а також з придбанням властивостей, що позбавляють їхньої чутливості до дії захисних механізмів організму-господаря. Мутації, що повністю порушують синтез або функцію життєво важливих білків, призводять до втрати здатності до репродукції та інакше відомі як летальні мутації. В їх основі лежать зміни, що призводять до виникнення безглуздих кодонів (з порушенням синтезу білкового ланцюжка) або появи вставок або делецій (з глибокими порушеннями генетичного коду). Мутації із втратою здатності синтезувати певний білок або з порушенням його функцій, що в певних умовах може призвести до втрати здатності до репродукції називають умовно-летальними.

Спонтанні мутації вірусів

Спонтанні мутаціївиникають під дією різних природних мутагенів та зустрічаються з частотою l:10-8 вірусних частинок. Найчастіше їх можна спостерігати у ретровірусів, що пов'язано з більш високою частотоюзбоїв у зворотній транскрипції.

Індуковані мутації вірусів

Індуковані мутаціївикликають різні хімічні агенти та УФ-опромінення (у ДНК містять вірусів). Принципової різниці в перебудові геному, викликаної спонтанними або індукованими мутаціями, немає. Вважають, що застосовані мутагени лише збільшують частоту спонтанних мутацій. При класифікації вірусних мутаційвикористовують два різних підходи: їх поділяють за характером змін генотипу або змін фено типу, що настає в результаті мутацій. Вивчення змін генотипу вірусів проводять рідко, оскільки цього необхідно детальне вивчення їх геномів. Найчастіше проводять вивчення фенотипічних проявів мутацій як більш доступних для досліджень.

Прояв мутацій вірусів у фенотипі

За фенотипічними проявами мутації вірусуможна поділити на чотири групи.

Мутації, які мають фенотичного прояви, не змінюють властивостей вірусів та його виявляють лише за спеціальному аналізі.

Мутації, що мають фенотипічний прояв (наприклад, зміна розмірів бляшок, що утворюються вірусами в культурі клітин або термостабільність вірусів). Мутації, що підвищують або знижують патогенність, можна розділити на точкові (локалізуються в індивідуальних генах) і генні (що стосуються більш великих ділянок геному).

Люди вмирають через еволюцію. Близько 30% смертей, що відбуваються на земній кулі, можна приписати еволюції простих мікроорганізмів, починаючи з інфекційних агентів, які постійно нас атакують, - вірусів, грибів і бактерій - і закінчуючи клітинами нашого власного організму, зміни в яких часом призводять до раку.

Одна з найстрашніших інфекцій – це звичайнісінький грип. Щорічно він забирає близько 250 тисяч життів, а в окремі роки набагато більше. Наймасштабніша з відомих епідемій грипу - знаменита іспанка 1918 року, яка занапастила кілька відсотків населення Землі.

Штам вірусу грипу

Як і будь-який біологічний об'єкт, кожен вірус безперервно змінюється в результаті мутацій, що відбуваються в його геномі. Вірус грипу - один із вірусів, що досить швидко змінюються. Однією з причин є те, що його генетична інформація кодується молекулами РНК, а не ДНК, як, наприклад, наш геном; РНК - легко мутує молекула. Інша причина - на вірус безперервно діє відбір: багато з мутацій, що відбуваються в його геномі, виявляються для нього «корисними», дозволяючи ефективніше передаватися, наприклад, між людьми.

Через накопичення мутацій властивості вірусу грипу поступово змінюються. Найпомітніший нам результат мутацій - це зміни антигенних властивостей вірусу, тобто здатності клітин нашої імунної системи дізнаватися даний штам. Такі поступові зміни називаються антигенним дрейфом. Зараз вважається, що більша частина антигенного дрейфу йде в тропічних широтах, де грип не має виражених сезонних епідемій і він тримається на одному рівні в популяції людини цілий рік. А ось у Північній та Південній півкулях - відповідно, у грудні-березні та у червні-жовтні - щороку виникають нові епідемії. Зазвичай ВООЗ рекомендує новий склад вакцини за півроку до того, як ця вакцина реально починає використовуватися - тому що її виробничий цикл досить довгий.

Еволюція вірусу грипу

Крім поступового антигенного дрейфу, еволюція вірусу грипу характеризується також антигенними зрушеннями – радикальними змінами властивостей вірусу, які зазвичай пов'язані з реассортацією. У вірусу грипу геном записаний на восьми окремих сегментах, які трохи нагадують людські хромосоми. Коли клітина господаря заражається одночасно двома вірусними частинками двох різних штамів, ці сегменти можуть перемішатися, і може виникнути нова вірусна частка з новими властивостями, що складається частково із сегментів одного батьківського штаму та частково іншого. Такі реасортантні штами часто відрізняються за властивостями від батьківських штамів і іноді призводять до великих епідемій. Усі найбільші пандемії ХХ століття, про які ми знаємо, - пандемії 50-70-х років, а також, швидше за все, іспанка 1918 року - викликалися, мабуть, такими реассортаціями, коли штами, що надходять з різних видіворганізмів, наприклад, з птахів, свиней, коней, перемішувалися і давали щось нове, з чим людська імунна система раніше не стикалася.

Пророцтво мутації вірусу

Чи передбачувана еволюція грипу? У короткостроковій перспективі – так. Недавні наукові роботипоказують, що можна почасти передбачити майбутню еволюцію вірусу, якщо знаєш про його попередню еволюцію. Можна, як люблять еволюціоністи, збудувати еволюційне дерево. Причому у звичайного вірусу грипу А воно має дуже характерну форму: це окремий стовбур, від якого відходять коротенькі гілочки. Коли ви бачите дерево такої форми, ви завжди можете бути впевнені, що маєте справу з патогеном. Є одна-єдина лінія, яка виявляється еволюційно успішною, і вона характеризується швидкими змінами, так що колективній імунній системі людства доводиться весь час стріляти по мішені, що рухається. Від неї відгалужуються інші лінії, які зрештою вимирають. Проте якась різноманітність існує постійно.

Для того щоб хоча б приблизно зрозуміти, дивлячись на різноманітність поточного року, який із штамів, що спостерігаються в поточному році, дасть епідемію в наступному році, треба дивитися на те, якими мутаціями відрізняються штами один від одного. Якщо вірус накопичив велику кількість мутацій у своїх епітопах, тобто в тих місцях своїх поверхневих (що стирчать назовні) білків, які «видні» імунній системі, то, швидше за все, він для імунної системи буде непомітний, а тому з великою ймовірністю ефективний. Навпаки, якщо він мав якісь мутації у внутрішніх генах, то ці мутації з великою ймовірністю були шкідливими - вони роблять вірус менш пристосованим, і такі лінії вимиратимуть. Можна побудувати математичну модель, виходячи з мутацій в епітопах та інших місцях, яка передбачає майбутню еволюційну успішність вірусу. Крім того, можна вивчити, наскільки даний штам вірусу був еволюційно успішним і досі, і екстраполювати це в майбутнє. Такі підходи мають обмеження; наприклад, вони поки що не враховують взаємодії між генами. У вірусу грипу 11 генів, і вони всі один з одним взаємодіють досить складним чином. При складанні прогнозів такого роду міркування поки що зазвичай опускаються, хоча різні групи, зокрема й наша, показали, що вони насправді важливі. Проте у короткостроковій перспективі вони є важливими.

Передбачати довгострокову еволюцію вірусу, зокрема антигенні зрушення, набагато складніше. Як мінімум для цього треба навчитися розуміти, які саме з штамів, що нині спостерігаються, дадуть реассортант, який може призвести до наступної серйозної епідемії. Такі передбачення ми робити зовсім не вміємо, тому що тут дуже багато факторів, що входять. Тут важливо дивитися, з ким більше взаємодіє людина, важливо намагатись передбачати, які саме штами з більшою ймовірністю легше «навчаться» передаватися від людини до людини.

Як виникають епідемії

Епідемії можуть викликати штами, що були у популяції раніше. Наприклад, поточна епідемія 2016 викликана вірусом грипу, вперше поміченим у людей у ​​2009 році. Проте найсерйозніші епідемії викликаються штамами, новими для людини. Щоб трапилася така епідемія, має відбутися кілька подій. У якомусь вигляді тварин, із якими взаємодіє людина, має виникнути варіант патогена, здатний заражати людей; цей варіант має передатися людині; нарешті, зазвичай, він має придбати додаткові мутації, дозволяють йому заражати людей ефективно. Імовірність кожної з цих подій оцінити дуже складно, тому заздалегідь передбачати епідемію ми не вміємо.

Свинячий грип H1N1

Цього року близько двох третин усіх випадків грипу викликаються пандемічним штамом H1N1 2009 року, відомим під назвою «свинячий». Цей вірус дійсно був, мабуть, отриманий людиною від свиней, хоча те ж саме для багатьох інших вірусів: передача від свиней - це досить частий механізм виникнення нових штамів у людини. Відмінна властивість H1N1/09 ​​– його дуже цікаве походження: деякі його сегменти прийшли з пташиного грипу, деякі – зі свинячого, деякі – із звичайного людського H3N2, який досі викликав усі інфекції. Плавільним казаном, де всі ці сегменти зустрілися один з одним, стали свині. Зараз ясно, що смертність від H1N1/09 ​​приблизно така сама, що і від звичайного грипу, на який ми хворіли щороку до цього (хоча тут є нюанси). Фактично цього року H1N1/09 ​​став сезонним грипом, і, можливо, він залишиться з нами ще на багато років.

Універсальна вакцина від грипу

Від грипу є досить ефективна вакцина. Але проблема в тому, що вона постійно застаріває, оскільки щороку вірус еволюціонує, змінюючи свої антигенні властивості і стаючи знову незнайомим для нашої імунної системи. Вакцину внаслідок цього доводиться постійно оновлювати. Щороку фахівці з Всесвітньої організації охорони здоров'я (ВООЗ) рекомендують усім виробникам новий склад так званої тривалентної вакцини, перераховуючи ті три штами, які мають бути закладені в неї. Найкраще тривалентна вакцина захищає саме від них. Хоча, звичайно, існує перехресний імунітет, і від штамів, схожих по антигенним властивостямна ці три штами, вона захищатиме теж непогано. Проте щеплюватися від грипу нам рекомендують щороку, і це правильно. Тривалентна вакцина цього року включає H1N1/09, так що ті, хто щепився восени, зараз, швидше за все, у виграші. Щеплення не гарантує, що ви не занедужаєте, але знижує ймовірність цього.

Передбачення того, як саме піде еволюція грипу, були б менш актуальними, якби ми навчилися робити універсальну вакцину, яка б захищала від усіх штамів. Поки що такої вакцини немає, хоча кілька кандидатів проходять клінічні випробування. Складність у тому, що імунній системі «видні» саме ті поверхневі білки вірусу (гемагглютинін і нейрамінідазу), які вірус легко і безболісно для себе може змінити. Тому вакцинацією важко пояснити імунній системі, у яку їй, власне, необхідно цілитися.

Штучний синтез штаму грипу

Була гучна робота однієї групи з Голландії та групи з Японії, де дослідники намагалися вручну синтезувати штам пташиного грипу, який міг би передаватися між ссавцями. Це їм удалося. Їхня робота вважалася етично спірною, тому що всі боялися, що синтезований штам може «втекти» з лабораторії, що його гени не варто викладати в відкритий доступтому, що хтось зловмисно зможе таке синтезувати. Проте тепер ми знаємо, які властивості може мати той штам пташиного грипу, який зможе передатися людині.

Вірус грипу - чемпіон мутації
Щорічно важку форму грипу переносять від трьох до п'яти мільйонів осіб, до 500 тисяч з яких помирають від грипу або його ускладнень (за даним ВООЗ). Щеплення від грипу, звичайно, суттєво знижують ймовірність захворіти. Однак

на відміну від таких хвороб, як кір або туберкульоз, імунітет до яких виробляється після першого захворювання або щеплення і залишається ефективним протягом усього життя, на грип багато хто хворіє практично щороку.

Ефективність імунітету визначається тим, наскільки успішно імунна система розпізнає та знешкоджує джерело інфекції – вірус чи бактерію. При першому зараженні чи щепленні імунна система вчиться виробляти антитіла – молекули, які зв'язуються з вірусними частинками чи бактеріями та знешкоджують їх. Якось виробивши антитіла, імунна система залишає їх «на озброєнні» остаточно життя.

Тому, якщо людина заражається тієї ж інфекцією повторно, імунітет спрацьовує і інфекція швидко знешкоджується. Саме за таким принципом працюють щеплення проти кору, туберкульозу та інших захворювань. Чому ж цей механізм дає збій із вірусом грипу і щеплюватися від грипу доводиться щороку заново?

Це з двома причинами. Перша – це особливість взаємодії між нашою імунною системою та вірусом. Поверхня частинок вірусу грипу покрита молекулами двох білків, званих гемагглютинін (HA) та нейрамінідазу (NA) (див. рисунок). За типом цих білків класифікуються різні варіанти грипу людини, наприклад, H1N1 (гемагглютинін типу 1, нейрамінідазу типу 1). Людська імунна система вміє виробляти антитіла, які успішно зв'язуються із цими білками. Проблема полягає в тому, що ці антитіла досить «вибагливі». Навіть невеликі зміни в структурі HA і NA призводять до того, що антитіла втрачають здатність зв'язуватися з ними та знешкоджувати вірус.

З точки зору імунної системи, такі модифіковані варіанти вже відомого вірусу виглядають як абсолютно нові інфекції.

По-друге, на допомогу вірусу приходить надзвичайно корисна для нього (і шкідлива для нас) властивість – здатність швидко еволюціонувати. Як і всі інші організми, вірус грипу схильний до випадкових мутацій. Це означає, що генетична інформація вірусів-нащадків трохи відрізняється від генетичної інформаціївірусів-батьків. Таким чином, мутації постійно створюються нові варіанти білків HA та NA. Однак на відміну від вищих живих організмів та багатьох інших вірусів грип видозмінюється дуже швидко:

щоб накопичити стільки ж мутацій, скільки білки ссавців накопичують за мільйони років, вірусу грипу потрібно лише кілька років або навіть місяців.

Таким чином, еволюцію вірусу грипу ми можемо спостерігати в реальному часі.

Деякі з мутацій грипу призводять до того, що імунна система, «натренована» на старий штам, розпізнає вірус, що мутував, гірше, ніж той, що не мутував. У той час як імунітет ефективно бореться з вірусами, що немутували, віруси-мутанти розмножуються і заражають все більше і Велика кількістьлюдей. Це класичний процес природного відбору, відкритого Чарльз Дарвін.

Відбір здійснює імунна система, яка, захищаючи нас, мимоволі надає нам ведмежу послугу.

Через деякий час — як правило, два-три роки — старий штам, що не мутував (варіант вірусу), повністю вимирає, а вірус-мутант стає новим домінуючим штамом. Імунна система більшості людей вчиться справлятися з новим штамом, і цикл повторюється. Така «перегонка озброєнь» між вірусом та імунною системою триває десятиліттями.

Як боротися з грипом

Як у такому разі боротися із грипом? Є кілька способів допомогти нашій імунній системі. По-перше, створюються противірусні препарати, наприклад, озельтамівір (відомий під торговою маркою Таміфлю) або амантадин, які перешкоджають відтворенню вірусу всередині клітин. На жаль, віруси з часом виробляють стійкість до таких препаратів за допомогою того ж процесу мутацій та природного відбору:

так, майже весь вірус підтипу H1N1, що циркулював у 2009 році, виявився стійким до озельтамівіру («Таміфлю»).

По-друге, вчені намагаються навчити імунну систему розпізнавати менш мінливі частини вірусу (про це писала).

По-третє, вчені намагаються передбачити, який штам вірусу виявиться найпоширенішим наступного року. Якщо ми навчимося це робити, ми зможемо «перенавчати» нашу імунну систему в міру потреби, заздалегідь роблячи щеплення проти того штаму, який буде переважати наступного сезону, і наш імунітет отримає фору в гонці озброєнь з вірусом. Власне,

вже сьогодні Всесвітня організація охорони здоров'я оновлює склад вакцини від грипу кожні півроку.

Однак іноді – раз на кілька років – переважаючим виявляється не той штам, на основі якого розроблялася вакцина; у такому разі щеплення виявляється менш ефективним. Тому точне передбачення штаму, який буде найпоширенішим наступного року, є одним із важливих завдань боротьби з грипом.

Наша група (Джонатан Душофф, Джошуа Плоткін, Георгій Базикін та Сергій Кряжимський) займається вивченням еволюції вірусу грипу та інших організмів уже кілька років. Наша співпраця почалася в Прінстонському університеті в лабораторії професора Саймона Левіна, аспірантами яких ми були в різні роки. Нас із самого початку цікавили як практичні питання (як найбільш ефективно передбачити наступний переважний штам), так і фундаментальні питання еволюції, наприклад,

чи є еволюція грипу спрямованою чи випадковою.

Завданням нашого останнього спільного проекту було визначити взаємозв'язок між мутаціями, що відбуваються у різних частинах білків HA та NA. Справа в тому, що та сама мутація, скажімо, в білку HA може мати дуже різні наслідки для вірусу в залежності від того, чи відбулися мутації в інших частинах того ж білка. Наприклад, мутація А дозволяє вірусу стати «невидимим» для імунної системи лише у парі з мутацією Б, тоді як кожна з мутацій як така для вірусу марна. Виявити такі пари мутацій, які називаються епістатичними, можна, проаналізувавши статистичні закономірності в генетичних послідовностях вірусу. Це ми й зробили.

Такий аналіз став можливим лише останніми роками, коли різко впала вартість «секвенування», тобто з'ясування генетичних послідовностей.

Кількість генетичних послідовностей вірусу грипу, зареєстрованих у базі даних, за останні п'ять років зросла більш ніж у шість разів і сягає 150 тисяч. Такої кількості даних достатньо, щоб виявити епістатичні пари мутацій, які сталися у вірус грипу за останні 100 років.

Виявляється, кількість епістатичних мутацій у грипі досить велика, тобто уникнути атаки імунної системи або віднайти несприйнятливість до антивірусного препарату можуть, мабуть, лише вельми специфічні варіанти вірусу, які мають необхідні комбінації мутацій. Наприклад, несприйнятливість до препарату озельтамівір з'явилася в 2009-му році тільки у вірусів, які мають як мінімум три специфічні мутації в білку NA.

З практичної точки зору той факт, що мутації у вірусі грипу епістатичні, дозволяє сподіватися, що в найближчому майбутньому ми навчимося передбачати наступні мутації за попередніми. Поки вірус «збирає» всі необхідні мутації для успішної комбінації, ми зможемо розробити нову вакцину проти штаму, який має всю комбінацію, який пошириться лише через кілька місяців або навіть років.

Щоб визначити успіх тієї чи іншої мутації у поєднанні з іншими, необхідно зрозуміти, як відбувається взаємодія між мутаціями

і як вони, спільно та окремо, впливають на структуру білків HA і NA, а також розібратися, як імунна система реагує на модифіковані варіанти цих білків. Ці питання зараз активно досліджуються, особливо у групі Джошуа Плоткіна в Університеті Пенсільванії, з якою ми активно співпрацюємо, а також іншими колективами.